От прижигания опухолей до генной терапии. Краткая история рака

Широко распространено представление, что люди начали болеть раком только в XX веке. Это совсем не так: человечество борется со злокачественными опухолями с древнейших времен. Как изменялись представления о раке и методы его лечения – в материале «Футуриста»

История борьбы с раком: древность

Кость примата с саркомой возрастом 1,7 млн лет

Ошибочно думать, что появление рака связано с развитием современных технологий и их влиянием на человеческий организм. Злокачественные и доброкачественные опухоли всегда были частью человеческого опыта. Известно, что раком болели еще динозавры. Самыми распространенными онкологическими заболеваниями у динозавров были гемангиомы – доброкачественные опухоли кровеносных сосудов, которые присутствуют примерно у 10% людей.

Возраст самой ранней находки, свидетельствующей о раке у человекообразной особи, составляет 1,7 млн лет – это кость примата с признаками саркомы. Ученым пока не удалось установить, представителю какого вида она принадлежала. Остеосаркома обнаружена у мумий Древнего Египта – кроме того, у них наблюдались повреждения черепа, которые бывают при опухолях головы и шеи.

«Папирус Эдвина Смита» – один из важнейших медицинских текстов Древнего Египта, основан на материалах, накапливавшихся в течение тысячи лет, относится к 1600 г до н.э. и описывает 8 случаев опухолей или язв молочной железы, которые были удалены путем прижигания с помощью специального инструмента – огненного сверла. «Лечения не существует», – говорится в документе о болезни.

Слово «рак» в древнеегипетских документах не фигурирует. Происхождение этого термина приписывается греческому врачу Гиппократу (460-370 гг. до н. э.), который первым начал различать доброкачественные и злокачественные опухоли. Для описания злокачественных опухолей, которые по форме напоминают рака, Гиппократ использовал древнегреческое слово καρκίνος (carcinos) – «краб», «рак». Римский медик Авл Корнелий Цельс перевел этот термин на латынь. Гален (130-200 н.э.), другой древнегреческий врач, использовал для описания опухолей слово ὄγκος (onkos) – тяжесть, груз. Отсюда произошло слово «онкология».

Гиппократ считал, что тело человека содержит четыре гумора, или жидкости (кровь, слизь, желтую и черную желчь). Дисбаланс этих жидкостей, по его мнению, приводит к заболеваниям. Так, причиной рака по Гиппократу является скопление черной желчи в определенном месте. Излечить эту болезнь нельзя, так как черная желчь уже распространилась по организму, поэтому больные без терапии способны прожить дольше. Гален предлагал на ранней стадии лечить рак удалением опухоли, а на поздних – не лечить никак.

Конечно, черной желчи внутри человека нет, но идея, что опухоли распространяются по организму, оказалась верной. Кроме того, методы лечения в те времена были весьма несовершенными: антисептики отсутствовали и была высока вероятность заражения; кроме того, пациенты теряли много крови при операциях. Поэтому больные часто умирали от хирургического вмешательства, а не от самой болезни.

Средневековье и Новое время

Опухоль, удаленная хирургическим путем (1649)

В Средние века внимание врачей переключилось на царившие эпидемии в Европе – чуму и оспу. В отношении рака средневековые специалисты придерживались гуморальной теории вплоть до Возрождения – в общей сложности она доминировала около 1300 лет. Получение информации о человеческом теле, в том числе и болезнях, затруднял религиозный запрет на вскрытие мертвых тел. Доступными методами лечения были хирургия, прижигание, кровопускание и обряды.

После того, как в 16 веке отменили запрет на вскрытия, возможности медицины выросли. Андреас Везалий составил первый анатомический справочник тела человека. Английский врач и ученый Уильям Харви (1578-1657) использовали аутопсии для выявления и понимания системы кровообращения, которая ранее была загадкой. Позже итальянский анатом Джованни Морганьи (1682-1771) заложил основы научной онкологии (исследование рака), выполнив вскрытие и связав болезнь пациента с патологией, обнаруженной после смерти. Гуморальная теория потерпела поражение – ученые не нашли в организме человека никакой черной желчи. Известный шотландский хирург Джон Хантер (1728-1793) предположил, что некоторые виды рака могут быть излечены хирургическим путем. Он был уверен, что если опухоль не вторглась в соседнюю ткань и была «подвижной», то ее можно удалить.

Тем не менее, природа рака так и не была ясна. Ученые по-прежнему полагали, что рак возникает из-за дисбаланса жидкостей. Согласно представлениям того времени, жизнь состоит в непрерывном движении крови и лимфы по организму, а раковые опухоли образовываются из лимфы. Лимфатическая теория доминировала вплоть до 1838 года, когда немецкий патологоанатом Йоханнес Мюллер (1801-1858) разработал теорию бластемы. Он продемонстрировал, что опухоли состоят из клеток различных тканей и что раковые клетки возникают из бластем. Его ученик Рудольф Вирхов предположил, что рак распространяется как жидкость через хроническое раздражение тканей. Позже немецкий хирург Карл Тирш (1822-1895) доказал, что рак метастазирует через распространение злокачественных клеток.

В XIX веке также были распространены идеи, что рак заразен и распространяется через паразитов, и что раковые опухоли образовываются на месте травм. Последнюю теорию ученые опровергли в начале 1920-х гг. экспериментальным путем, не сумев через травмы вызвать рак у лабораторных животных.

Новейшее время

В 1875 году появилась гипотеза, что раковые опухоли развиваются из эмбриональных клеток, оказавшихся ненужными в процессе эмбрионального развития. Эту теорию до 1930-х годов развивали некоторые ученые.

Значительный прогресс в изучении рака, а также его лечении и профилактике произошел во второй половине XX века. Мутационная теория канцерогенеза стала основной и общепринятой в современной онкологии. Ее основоположником был немецкий биолог Теодор Бовер, профессор Вюрцбургского университета, который еще в 1914 году предположил, что нарушения в хромосомах могут привести к возникновению рака. Поздние открытия ученых подтвердили и развили его предположения. К 1950 году ученые обладали инструментами, необходимыми для изучения химических и биологических аспектов болезни. В 1953 году Джеймс Уотсон и Фрэнсис Крик открыли химическую структуру дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) – молекулы, которая отвечает за хранение и передачу информации и реализацию генетической программы функционирования организма. Стало ясно, что причина рака – необратимые изменения и повреждения в генах, которые осуществляют контроль над соматическими клетками.

Изначально считалось, что рак вызывают случайные мутации, однако Лоуренс Леб предположил, что канцерогены и оксиданты многократно увеличивают вероятность возникновения мутации. Со временем мутации накапливаются и приводят к трансформации нормальной клетки в раковую. Такие клетки начинают бесконтрольно размножаться, теряя способность к апоптозу – программируемой клеточной смерти. В результате образуются опухоли.

Представления о раке постоянно развиваются:

«Раньше думали, что опухолевая клетка производит на свет семью таких же точно опухолевых клеток, которые размножаются дальше и дальше. и все как одна похожи друг на друга. Теперь же очевидно, что опухоль больше напоминает поселок или деревню, в которой живут разные семьи, которые постоянно общаются друг с другом и продвигаются как единое целое, но не представляют собой точные копии друг друга, как герой фильма "Матрица"», – рассказывает Михаил Ласков, онколог, (гематолог, к.м.н.), руководитель Клиники амбулаторной онкологии и гематологии.

В 1970-х годах ученые обнаружили два особенно важных семейства генов, связанных с раком: онкогены и гены-супрессоры опухолей. Онкогены выводят выработку клеток из-под контроля, превращая их в раковые. Они образуются в результате мутации нормальных генов клетки (протоонкогенов), которые отвечают за частоту деления клеток и за их «специализацию» в организме. Гены-супрессоры – это нормальные гены, которые замедляют деление клеток, устраняют ошибки ДНК и отвечают за апоптоз. Неправильная работа таких генов также приводит к раку. Например, повреждение генов BRCA1 и BRCA2 (сокр. от англ. «breast cancer»), которые в нормальном состоянии отвечают за восстановление ДНК в клетках, повышает риск развития рака молочной железы. Обнаружены гены, связанные со многими видами рака. Они поражают почки, яичник, толстую и прямую кишки, пищевод, лимфатические узлы, поджелудочную железу, кожу и другие органы.

Помимо классической мутационной теории и теории Леба, существуют альтернативные теории канцерогенеза, также связанные с генетикой. В 1997 г. Кристоф Лингаур и Берт Фогельштейн обнаружили, что в злокачественной опухоли прямой кишки очень много клеток с измененным числом хромосом. Ученые предположили, что к большому числу мутаций в онкогенах и супрессорах приводит нестабильность генома. А Питер Дюсберг полагает, что зарождение и рост опухоли в большей степени связаны с неправильным количеством хромосом (анеуплодией), чем с возникновением мутаций.

Существует также эволюционная теория опухолей. Эта гипотеза развивается с 1970-х гг. Ее сторонники предполагают, что рак является побочным продуктом эволюции. По мере эволюции генома и увеличения числа новых генов конкуренция между генами усиливалась, возникали отношения несовместимости. Существующие клетки организмов не могли обеспечивать экспрессию новых генов, поэтому некоторое время эти гены пребывали в спящем состоянии. Чтобы новый ген, возникший в зародышевом состоянии организма, проявил себя, требовались избыточные клетки. Предполагается, что именно опухоли становились «полигонами» для новых генов: там образовывались новые клетки, способные пробудить «спящие» гены. Эти клетки могли образовывать новые ткани и органы. Таким образом, рак является для эволюции таким же «другом», как и мутация.

Классические методы борьбы с раком

Хирургия. Этот метод известен с древности. На протяжении столетий хирургия была примитивной, и лишь в XIX веке, с появлением анестезии и антисептиков, ее возможности расширились. Поначалу господствовала уверенность, что необходимо удалить как можно больше тканей, чтобы снизить вероятность рецидива. Однако с 1970–х гг онкология стала стремиться минимизировать ущерб для организма. Появились малоинвазивные операции: врачи находят опухоли с помощью тонкой трубки с камерой и удаляют их через небольшие разрезы. Новейшие инструменты, такие как ультразвуковые и лазерные скальпели и радиочастотный нож позволяют проводить сложные вмешательства с меньшими осложнениями, чем традиционные хирургические инструменты.

Химиотерапия. Пациент принимает лекарства, которые замедляют деление клеток и уничтожают быстро делящиеся клетки. Однако химиотерапия приводит к тяжелым побочным эффектам, так как быстро делятся не только раковые, но и здоровые клетки. Современные лекарства направлены конкретно против белков опухолевых клеток – таким образом, ущерб организму удается минимизировать.

Первым веществом в химиотерапии был горчичный газ (иприт), который использовался в Первой мировой войне в качестве оружия. Он убивает лейкоциты – клетки крови, защищающие организм от патогенов. Ученые решили использовать иприт для борьбы с опухолями лимфатической ткани, и в 1942 году после многочисленных опытов над животными вещество ввели человеку, больному лимфомой. Опухоль уменьшилась, но позже вновь начала расти – доза иприта была слишком маленькой. В 1947 году врач Сидни Фарбер показал, что аметоптерин подавляет рак крови. Это был предшественник метотрексата, который до сих пор применяется. Однако лечение все еще было неэффективным – ведь тогда использовали только одно токсичное вещество. В 1950-х гг было доказано, что эффективнее применять сразу несколько лекарств. А в 1970-х химиотерапию стали сочетать с хирургическими вмешательствами.

Радиотерапия. Этот способ лечения также направлен против быстро делящихся клеток –их ДНК уничтожают при помощи облучения. В радиотерапии используют рентгеновское излучение и гамма-излучение, а также облучение заряженными частицами. Иногда применяют специальное оборудование, генерирующее пучки частиц и прицельно воздействующее на опухоль, а иногда внутрь пораженного органа вводится доза радиоактивного вещества (брахитерапия).

Первым радиотерапию предложил в 1896 году американский врач Эмиль Груббе, который заметил разрушительное воздействие рентгена на ткани тела. Он предположил, что излучение убивает и раковые клетки. В последующие годы научные журналы были завалены сообщениями об успешном лечении различных типов злокачественных новообразований тканей кожи с помощью рентгеновских лучей. Позднее врачи стали использовать радий.

Первый гамма-нож (1968)

Однако поток излучения в первых инструментах лучевой терапии, был неоднородным, а проникающая способность излучения – низкой. В результате излучение воздействовало и на здоровые ткани тела, что приводило к образованию новых опухолей. С развитием радиологии побочные эффекты уменьшались. В 1940 году Дональд Керст собрал бетатрон — циклический ускоритель электронов, который испускает частицы с высокой проникающей способностью. В 1950-е годы в США была открыта первая частная клиника, в которой был установлен бетатрон.

В это же время начались исследования по применению в онкологии пучков протонов. Пионерами были Берье Ларсон из Уппсальского университета, румынский нейрохирург Ладислав Стейнер и Ларс Лекселл из Каролинского института. Первый гамма-нож на основе кобальта-60 был построен в 1967 году.

Перспективы

Новейшие открытия предлагают множество многообещающих методов терапии рака.

Фотодинамическая терапия. При этом методе применяются препараты, разрушающие клетки злокачественной опухоли под воздействием светового потока определенной длины волны.

Гормональная терапия. Она применяется для лечения опухолей некоторых органов. К примеру, злокачественные клетки при раке простаты негативно реагируют на женский гормон эстроген. При раке молочной железы эстроген, напротив, приходится подавлять. Сама по себе гормональная терапия опухоль не уничтожает, но может применяться в комбинации с другими методами.

Иммунотерапия. Чтобы стимулировать борьбу организма с опухолью, пациенту дают препараты, воздействующие на иммунную систему, а также вводят вакцины. Впервые этот метод предложил американский онколог Вильям Коли. В 1891 году он заметил, что у онкобольных, перенесших скарлатину или рожистую болезнь, наступала ремиссия, и создал вакцину на основе бактерий стрептококков. Больные после введения этой вакцины часто выздоравливали и жили несколько лет. Однако врач не мог объяснить механизм действия вакцины, и на фоне стремительно развивающихся химио- и радиотерапии метод не получил распространения.

Современная иммунология доказала, что некоторые формы рака чувствительны к усиленному иммунитету. Для их лечения применяют цитокины – белки, которые регулируют иммунную реакцию. Блокировка контрольных точек, которые подавляют действие иммунной системы, также помогает антителам атаковать злокачественные клетки. Еще одно важное направление – прививка. Больному вводятся микродозы мертвых клеток рака, и его организм сам учится отличать здоровые клетки от мутировавших.

Одним из важнейших методов иммунотерапии считается пересадка стволовых клеток и костного мозга. Она применяется для выработки лейкоцитов – клеток крови, отвечающих за иммунный ответ, а также для восстановления здоровых систем организма, пораженных химио- и радиотерапией.

Таргетная терапия. Это лечение препаратами, которые блокируют рост и распространение раковых клеток. Лекарства воздействуют на определенные молекулы и берут под контроль жизнедеятельность раковой клетки, не дают ей расти и делиться, а также препятствуют образованию кровеносных сосудов, питающих опухоль, и нарушают связи между клетками опухоли.

Модификация Т-лимфоцитов с помощью CRISPR-Cas9 – один из перспективных способов лечения

Генная терапия. Этот метод считается наиболее перспективным, так как он направлен на первопричину рака — компенсацию неправильной работы определенных генов. Существуют два подхода к генной терапии. Терапия іn vivo подразумевает введение генетических конструкций в раковые клетки или в прилегающие к опухоли ткани. При ех vivo-терапии сначала выделяются раковые клетки пациента, затем в них встраивается необходимый ген и измененные клетки внедряют обратно в организм. Чтобы доставить генетическую конструкцию в нужное место организма, применяются так называемые векторы. Это могут быть вирусы с определенными свойствами, наночастицы или липосомы – жировые пузырьки, которые способны сливаться с клеточной мембраной. Кроме того, для доставки ДНК применяется электропорация: электрические импульсы воздействуют на клетку, и на ее поверхности образуются поры.

Статья по теме

Китай против рака: генетики испытают CRISPR на людях

Одним из наиболее интересных способов борьбы с раком является совмещение методов иммуно- и таргетной терапии и клеточной инженерии, полагает Михаил Ласков. В феврале 2016 года американские ученые сообщили об излечении пациентов, которые считались безнадежными, с помощью нового метода. Защиту человека от собственных злокачественно перерожденных клеток обеспечивают Т-лимфоциты. Ученые взяли Т-лимфоциты пациентов и с помощью обезвреженного лентивируса встроили в их ДНК ген, стимулирующий рост и активацию клеток, а затем ввели их обратно пациенту. А в октябре 2016 года в Китае пациенту с раком легких впервые ввели Т-лимфоциты, модифицированные с помощью технологии CRISPR-Cas9 («генные ножницы»). Эти клетки были настроены на более активное распознавание раковых клеток. Отредактированные клетки были размножены в лабораторных условиях. Процедура пока проходит клинические испытания: врачи вводят пациентам их собственные отредактированные клетки и смотрят, не стало ли им хуже после такого вмешательства.

В феврале 2017 года международная команда ученых сообщила, что с помощью этой процедуры удалось излечить двух детей возрастом 16 и 18 месяцев, страдавших от агрессивной формы лейкемии. Врачи отмечают, что до этого дети получали химиотерапию, а также им были пересажены стволовые клетки, поэтому нельзя сказать, насколько велик вклад этой процедуры – однако этот подход выглядит многообещающим. Минус метода – побочные мутации, которые могут возникнуть при редактировании генома.

Победим ли мы рак?

Численность людей, болеющих раком, неуклонно возрастает. Но это происходит как из-за улучшения диагностики, так и из-за увеличения продолжительности жизни. Среди онкологов распространено мнение, что если человек живет достаточно долго, ему не избежать рака в той или иной форме: ведь человеческие клетки недостаточно развиты для того, чтобы сохранять ДНК на протяжении столь долгого срока жизни. Рак – коварное и постоянно эволюционирующее заболевание, и медицина ищет способы взять его под контроль – о полной победе над злокачественными опухолями говорить пока сложно.